2012г.

 

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. ЛОМОНОСОВА

ФИЗИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА БИОФИЗИКИ

 

 

 

Нарушения в свертываемости крови в связи с онкологическими заболеваниями.

Сoagulation disorders in cancer.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                                                                               Работа студентки 2 курса

Ивановой Анастасии.

Научный руководитель

Пантелеев М.А.

 

Содержание.

 

       I.            Свертывание крови.

 

1.      Система гемостаза.

2.      Биохимия свертывания крови.

3.      Ингибиторы.

4.      Кофакторы.

 

    II.            Нарушения в системе свертывания.

 

1.      Тромбоз.

2.      Венозная тромбоэмболия.

3.      Клинические проявления ВТЭ

4.      Связь рака с тромбозом.

 

 III.            Заключение.

 

Список литературы.

 

 

Введение.

 

Каждый, кто хоть раз в жизни получал царапину или рану, приобретал тем самым замечательную возможность наблюдать превращение крови из жидкости в вязкую нетекучую массу, приводящее к остановке кровотечения. Этот процесс называется свертыванием крови и управляется сложной системой биохимических реакций.  Первые опыты, позволяющие понять этот процесс, проводил еще Гиппократ, но только к 1900м годам была создана классическая теория свертывания. На ее основании, свертывание крови - биохимический процесс, который запускается при повреждении кровеносной системы и ведет к превращению плазмы крови в студенистый сгусток, затыкающий рану и останавливающий кровотечение. Нарушения этой системы крайне опасны и могут привести к кровотечению, тромбозу или другим патологиям, которые совместно отвечают за львиную долю смертности и инвалидности в современном мире.

Поэтому эта тема очень актуальна в наши дни, ею занимаются многие ученые. И в настоящей работе представлен механизм свертывания крови, его работа, и его связь с онкологическими заболеваниями.

Система гемостаза.

У текучей среды есть недостаток: то, что способно течь, способно и вытекать. Поэтому, как только жидкое содержимое «кровеносной» системы древнего организма стало заметно отличаться от морской воды, у него возникла новая проблема - быстрой и надежной остановки кровотечения, проблема гемостаза (от греческого haimatos- кровь, stasis- остановка). Под термином «гемостаз» понимают комплекс реакций, направленных на остановку кровотечения при травме сосудов. Принято различать сосудистый, тромбоцитарный гемостаз и плазменную систему свертывания.

 Сосудистый гемостаз обусловлен  вазоконстрикцией, сужением сосуда, которое ведет к остановке кровотечения. Механизм сосудистого гемостаза заключается в сокращении мышц оболочки сосуда под действием активаторов — серотонина и тромбоксана А2, секретируемых активированными тромбоцитами. Но такой способ не всегда применим. Ведь он означает полное перекрывание потока крови в сосуде, а его часто нельзя прерывать ни на минуту, не говоря уже о днях, требуемых для восстановления тканей. Впрочем, даже в том случае, когда этот механизм нельзя использовать на все 100%, его можно применять для частичного перекрывания сосуда, что уменьшит потерю крови и облегчит работу по перекрытию повреждения сосуда.

  В крови присутствуют специализированные клетки крови, тромбоциты, способные к активации. Будучи активированы, они приклеиваются к поврежденным тканям и друг к другу, формируя агрегаты, перекрывающие путь потере крови. Плазма крови может просачиваться через этот тромб, но клетки крови пройти уже не могут. К тому же, щели между тромбоцитами быстро заполняются фибриновым гелем. Данный механизм называется тромбоцитарным гемостазом.

  При повреждении крупных кровеносных сосудов (артерий, вен, артериол), также происходит образование тромбоцитарной пробки, но она неспособна остановить кровотечение, так как легко вымы­вается током крови. Основное значение в этом процессе принадлежит свертыванию крови, сопровождающемуся в конечном итоге образо­ванием плотного фибринового сгустка. Физическая основа процесса заключается в превращении жидкости в гель - особую форму коллоидной системы, в которой пористая сеть пронизывает жидкость на микроскопическом уровне.

  Итак, существует три основных подхода к перекрытию повреждения- перекрывание (или ослабление) потока, перекрывание потока агрегатами из тромбоцитов, или превращение жидкости в гель, т.е. замазывание повреждение неким клеем, который во время формирования может размываться, но после затвердевания делает затычку прочной и совершенно непроницаемой. В литературе чаще всего группируют механизмы гемостаза в две категории: первичный (сосудисто-тромбоцитарный) и вторичный (плазменный). Эти названия отражают существующие наблюдения. Первичный гемостаз реагирует на повреждение наиболее быстро (1-3 мин), зато плазменная система свертывания (характерное время около 10 мин) делает сгусток прочным  и предотвращает возобновление кровотечения.

 

Биохимия свертывания крови.

 

Рисунок 1.Основные реакции свертывания крови. Система свертывания представляет собой каскад - последовательность реакций, где продукт каждой реакции выступает катализатором следующей. Главный «вход» в этот каскад находится в его средней части, на уровне факторов IX и X: белок тканевый фактор (обозначен на схеме как TF) связывает фактор VIIa, и получившийся ферментативный комплекс активирует факторы IX и X. Результатом работы каскада является белок фибрин, способный полимеризоваться и образовывать сгусток (гель). Подавляющее большинство реакций активации - это реакции протеолиза, т.е. частичного расщепления белка, увеличивающего его активность. Почти каждый фактор свертывания обязательно тем или иным образом ингибируется: обратная связь необходима для стабильной работы системы. 
Обозначения: Реакции превращения факторов свертывания в активные формы показаны односторонними тонкими черными стрелками. При этом фигурные красные стрелки показывают, под действием каких именно ферментов происходит активация. Реакции потери активности в результате ингибирования показаны тонкими зелеными стрелками (для простоты стрелки изображены как просто «уход», т.е. не показано, с какими именно ингибиторами происходит связывание). Обратимые реакции формирования комплексов показаны двусторонними тонкими черными стрелками. Белки свертывания обозначены либо названиями, либо римскими цифрами, либо аббревиатурами (TF - тканевый фактор, PC - протеин С, APC - активированный протеин С). Чтобы избежать перегруженности, на схеме не показаны: связывание тромбина с тромбомодулином, активация и секреция тромбоцитов, контактная активация свертывания.

 В самом низу каскада на рисунке видна реакция превращения белка фибриногена в фибрин и последующую полимеризацию фибрина. Эти реакции являются главными в системе свертывания и представляют собой итог ее работы. Вообще, эти реакции представляют собой единственные реакции в системе, имеющие прямой физический смысл - превращение жидкой крови в гель. Весь остальной огромный каскад имеет исключительно регуляторное значение. Его целью является обеспечить превращение фибриногена в фибрин в нужном месте и в нужное время, и ни в коем случае не в другом месте.

           Что же такое фибриноген? Белок фибриноген, постоянно присутствующий в крови, имеет выражено неглобулярную форму (рис. 2, А), отличающую его от большинства плазменных белков.

Рисунок 2. Фибриновый гель. А. Схематическое устройство молекулы фибриногена. Основа ее составлена из трех пар зеркально расположенных полипептидных цепей α, β, γ. В центре молекулы можно видеть области связывания, которые становятся доступными при отрезании тромбином фибринопептидов А и Б (FPA и FPB на рисунке). Б. Механизм сборки фибринового волокна: молекулы крепятся друг к другу «внахлест» по принципу головка-к-серединке, образуя двухцепочечное волокно. В. Электронная микрофотография геля: фибриновые волокна могут склеиваться и расщепляться, образуя сложную трехмерную структуру.

             Он напоминает стержень или эллипсоид длиной 45–50 нм и толщиной 5–7 нм. Фибриноген является димером, состоящим из двух половинок, каждая из которых состоит из трех полипептидных цепей: Aα, Bβ, γ. Эти  половинки ковалентно связаны на своих N-концах. В области этих N-концов, в центре молекулы, находятся активные сайты. Активация этих сайтов осуществляется тромбином путем отрезания фибринопептидов A и B, закрывающих активные сайты,которые также называются сайтами A и B. В силу симметрии, на каждую молекулу отрезается по два фибринопептида каждого типа. Отщепление фибринопептидов A всегда происходит заметно быстрее, и является необходимым и достаточным для полимеризации. молекула фибриногена также несет комплементарные сайты a и b, по два на молекулу. Две молекулы могут формировать A:a связи и строить фибриновую нить (рис. 2Б). Когда на этих нитях обрезаны фибринопептиды B, две нити могут латерально агрегировать, склеиваясь по B:b связям, и формировать фибриновое волокно. Это волокно дополнительно укрепляется поперечным сшивками, производимыми фактором XIIIa (белки свертывания называются факторами и нумеруются римскими цифрами в порядке офицального открытия; однако, для важнейших и старейших белков, таких, как тромбин и фибриноген, в литературе используются собственные имена, а не номера; индекс «а» означает активную форму, а его отсутствие - неактивный предшественник), который также активируется тромбином. Волокна могут разветвляться, образуя трехмерную сеть фибринового сгустка, изображенную на рис. 2, В.

  Реакция полимеризации фибрина достаточно сложна, и до сих пор многие ее детали непонятны. В первую очередь, это связано с тем, что, как и большинство реакций полимеризации, это не одна, а бесконечное множество реакций: каждый олигомер фибрина может прореагировать с любым другим олигомером. Подводя итог можно сказать, что эта реакция происходит быстро, полностью и необратимо, когда концентрация фибрина превышает некоторый уровень. А это значит, что вопрос об управлении свертыванием сводится к вопросу об управлении тромбином.

 

             Остановимся подробно на тромбине.

Рисунок 3. Трехмерная структура молекулы тромбина.На схеме показаны активный сайт и части молекулы, ответственные за связывание тромбина с субстратами и кофакторами. (Активный сайт — часть молекулы, непосредственно распознающее место расщепления и осуществляющее ферментативный катализ.) Выступающие части молекулы (экзосайты) позволяют осуществлять «переключение» молекулы тромбина, делая его мультифункциональным белком, способным работать в разных режимах. Например, связывание тромбомодулина с экзосайтом I физически перекрывает доступ к тромбину прокоагулянтным субстратам (фибриноген, фактор V) и аллостерически стимулирует активность по отношению к протеину C.

              

             Это фермент, производящий разрезы на молекуле фибриногена и превращающий его в фибрин. Тромбин принадлежит к семейству сериновых протеиназ, ферментов, способных осуществлять протеолиз — расщепление пептидных связей в белках. Их отличают от других протеиназ по наличию функционально необходимой аминокислоты серина в активном сайте. Таким образом, тромбин является близким родственником пищеварительных ферментов  таких как - трипсин и химотрипсин. Все сериновые протеиназы, включая пищеварительные, синтезируется в неактивном виде: это необходимая мера предосторожности, так как тот же химотрипсин или трипсин может запросто разрушить клетку, в которой он синтезировался. В этой форме, называемой зимогеном (предшественником фермента), белок свернут так, что активный сайт его закрыт и недоступен для других белков. Зимоген не обладает никакой активностью и может спокойно находиться в клетке или в крови. Чтобы его активировать, необходимо расщепить пептидную связь, удерживающую ту часть белка, которая закрывает активный сайт. После этого разрезания белок может начинать свою работу. Собственно, активация сериновой протеиназы очень напоминает превращение фибриногена в фибрин. Весь каскад свертывания крови построен на этом принципе, и появление тромбина — классический пример. Он синтезируется в виде протромбина, неактивного зимогена, который может быть превращен в тромбин посредством разрезания двух пептидный связей в молекуле. Как видно из рис. 1 (на котором протромбин обозначен своим номенклатурным названием — фактор II), эта реакция катализируется другой сериновой протеиназой, фактором Xa. После разрезания «лишняя» часть протромбина отваливается, а оставшийся активный фермент тромбин начинает расщеплять фибриноген.

            Таким образом, фибрин получается из фибриногена в результате частичного протеолиза фибриногена тромбином. А тромбин в свою очередь из протромбина в результате похожего процесса с участием фактора Xa. Как видно из схемы, эта цепочка продолжается выше: фактор X активируется фактором IXa, фактор IX — фактором XIa. Эта система активирующих друг друга ферментов, собственно, и называется каскадом.

            А теперь попытаемся разобраться как же активируется самая первая сериновая протеиназа. Если посмотреть на схему, то на уровне фактора  X как раз и будет главный «вход» в каскаде свертывания. Эта система реакций, отвечающих за срабатывание системы свертывания, называется внешним путем свертывания, или путем тканевого фактора. Основными компонентами этого пути являются два белка — фактор VIIa и тканевый фактор. Фактор VIIa — сериновая протеиназа, близкая по своему строению к фактору Xa. Ее основная функция заключается в активации фактора X. Однако, фактор VIIa сам по себе практически не обладает ферментативной активностью, даже в «активированном» виде. Его активный сайт несовершенен, и благодаря этому фактор VIIa может присутствовать в крови в активированной форме: в отличие от других протеиназ свертывания, он не может причинить никакого вреда. Чтобы обрести полную ферментативную активность, фактору VIIa необходим кофактор, и в данной роли выступает белок тканевый фактор. Этот трансмембранный белок присутствует в мембранах почти всех клеток организма, за исключением эндотелия сосудов и клеток крови. Так он надежно изолирован от крови, но малейшее повреждение приводит к его обнажению и контакту с кровью. Связывание фактора VIIa с тканевым фактором приводит к изменению конформации фактора VIIa, и фактор VIIa приобретает способность расщеплять и активировать фактор X. Комплекс фактора VIIa и тканевого фактора называется комплексом «внешней теназы». Таким образом, Тканевой тромбопластин (тканевый фактор)  активирует внешнюю систему свёртывания крови, которая запускается в ответ на повреждение тканей. И распознавание повреждения происходит благодаря этому фактору. Кроме тканевого фактора, кофактором фактора VIIa может быть отрицательно заряженная фосфолипидная поверхность. В ее присутствии фактор VIIa может активировать фактор X, хотя и очень медленно. В организме такой поверхностью могут быть мембраны активированных тромбоцитов. Но скорее всего, физиологическая роль этой реакции совершенно ничтожна.

 

            Ингибиторы свертывания.

 

Рассмотренные выше части системы свертывания, включающие в себя фибриноген, протромбин, факторы VIIa, X и тканевый фактор, уже вполне составляют систему, способную решить задачу свертывания. В отсутствие повреждения свертывания в такой системе не будет (тканевый фактор недоступен), но любое соскабливание эндотелия обнажает тканевый фактор и вызывает цепочку, ведущую к свертыванию. Но возникает много вопросов - достаточно ли этих реакций? Почему каскад происходит именно так? Да, без тканевого фактора реакции не запустятся, но ведь в реальности не бывает абсолютов. Ведь даже одна молекула тканевого фактора в такой системе сможет со временем активировать неограниченное количество молекул фактора X, в конечном итоге приведя к свертыванию всей плазмы. Поэтому каскад реакций невозможен без ингибиторов. Для предотвращения неконтролируемой активации в крови присутствуют ингибиторы сериновых протеиназ свертывания. Этих ингибиторов много, некоторые из них специализированы, в то время как другие работают как универсальные «ингибиторы-мусорщики», подавляющие активность любой сериновой протеиназы. Основными ингибиторами свертывания являются антитромбин III и ингибитор пути тканевого фактора.

 

            Кофакторы свертывания.

Фактор Xa сам по себе очень плохо активирует протромбин. Для того, чтобы эта реакция шла с высокой скоростью, ему необходимы кофакторы — фактор Va и отрицательно заряженная фосфолипидная поверхность. По-видимому, эта поверхность в организме предоставляется активированными тромбоцитами, микрочастицами и липопротеинами плазмы. При активации системы свертывания происходит активация тромбоцитов и в результате тромбоциты экспрессируют на внешнем слое своей мембраны отрицательно заряженный фосфолипид фосфатидилсерин и специальные белки, улучшающие связывание факторов свертывания. Факторы Xa и Va связываются с мембранами тромбоцитов через мостики, образованные ионами кальция, и формируют ферментативный комплекс, протромбиназу, способный активировать протромбин на пять порядков быстрее, чем одиночный фактор Xa. Фактор Va представляет собой белок-кофактор, получающийся из фактора V путем частичного расщепления под действием тромбина. Как видим, круг замыкается. Фактор Xa изначально активирует небольшое количество протромбина в тромбин, который активирует фактор V. Затем фактор Va увеличивает скорость активации протромбина фактором Xa, а продукт этой реакции, тромбин, опять активирует фактор V. Это называется петлей положительной обратной связи: продукт реакции стимулирует свое собственное производство. Вторая важнейшая петля положительной обратной связи в свертывании крови связана с активацией фактора X. Помимо того, что этот фактор активируется комплексом внешней теназы, он активируется фактором IXa, который, в свою очередь, может активироваться внешней теназой. Однако, эта реакция сама по себе тоже протекает крайне медленно. Она ускоряется благодаря формированию комплекса факторами IXa и VIIIa на поверхности активированных тромбоцитов, который во многом аналогичен комплексу протромбиназы. Этот комплекс, который, как и внешняя теназа, активирует фактор X, называют «внутренней теназой». Факторы V и VIII являются гомологичными и оба активируются тромбином. Положительная обратная связь активации фактора V тромбином формирует порог по активации — свойство системы не реагировать на малую активацию, но быстро срабатывать при появлении большой. Подобное умение переключаться представляется весьма ценным для свертывания: это позволяет предотвратить «ложное срабатывание» системы.

Казалось, что вся система изучена хорошо. Известны все белки и реакции, но ученые никак не могли понять роль фактора XII в гемостазе. Его дефицит обнаруживался в простейших тестах свертывания, увеличивая время, необходимое для образования сгустка, однако, в отличие от дефицита фактора XI, не сопровождался нарушениями свертывания. Один из наиболее правдоподобных вариантов разгадки роли внутреннего пути был предложен учеными с помощью пространственно неоднородных экспериментальных систем. Было обнаружено, что положительные обратные связи имеют большое значение именно для распространения свертывания. Эффективная активация фактора X внешней теназой на активаторе не поможет сформировать сгусток вдали от активатора, так как фактор Xa быстро ингибируется в плазме и не может далеко отойти от активатора. Зато фактор IXa, который ингибируется на порядок медленнее, вполне на это способен (и ему помогает фактор VIIIa, который активируется тромбином). А там, куда сложно дойти и ему, начинает работать фактор XI, также активируемый тромбином. Таким образом, наличие петель положительных обратных связей помогает создать трехмерную структуру сгустка.

Наряду с существованием петли положительной обратной связи, существует также и отрицательная обратная связь- путь протеина С. Активация протеина С тромбином сама по себе медленна, но резко ускоряется при связывании тромбина с трансмембранным белком тромбомодулином, синтезируемым клетками эндотелия. Активированный протеин С способен разрушать факторы Va и VIIIa, на порядки замедляя работу системы свертывания. Ключом к пониманию роли данной реакции стали пространственно-неоднородные экспериментальные подходы. Эксперименты позволили предположить, что она останавливает пространственный рост тромба, ограничивая его размер.

По описанному выше механизму работает система свертывания крови. А теперь перейдем к ее связи с остальными системами. В частности к связи с онкологическими заболеваниями.

 Свертывание крови является жизненно необходимым для нас: мутации в генах основных белков свертывания, как правило, летальны. Увы, среди множества систем нашего организма, нарушения в работе которых представляют опасность для здоровья, свертывание крови также занимает абсолютное первое место как главная непосредственная причина смерти: люди болеют разными болезнями, но умирают почти всегда от нарушений свертывания крови. Рак, сепсис, травма, атеросклероз, инфаркт, инсульт — для широчайшего круга заболеваний непосредственной причиной смерти является неспособность системы свертывания поддерживать баланс между жидким и твердым состояниями крови в организме.

Уже к середине 19-го века французский врач Арман Труссо обнаружил связь между раком и тромбозами, зачастую опасными сгустками крови, которые могут привести к закупорке вены. Сегодня мы знаем, что рак и его лечение изменяют свойств крови, и могут способствовать тем самым формированию сгустков. Однако появление сгустков происходит не только как "побочный эффект" и последствие рака, но и наоборот, повышенная склонность к свертыванию крови может быть связана с повышенным риском рака.

           Итак, тромбоз - это прижизненное свертывание крови в просвете сосуда или в полостях сердца. Образующийся при этом сверток крови называют тромбом.

            В образовании тромбов велика роль изменений состава (качества) крови, таких как увеличение содержания белков, особенно фибриногена, липопотеидов, увеличение числа тромбоцитов, изменение вязкости и других реологических свойств крови. Такие изменения нередки при заболеваниях, которые часто осложняются тромбозами.

            Среди общих факторов тромбообразования главная роль принадлежит нарушениям взаимоотношений между свертывающей и противосвертывающей системами в регуляции жидкого состояния крови в сосудах. Принято считать, что ослабление функции противосвертывающей системы определяет развитие претромботического состояния. Однако основа тромбоза не в активации свертывающей системы или подавление противосвертывающей, а в нарушениях регуляторных взаимоотношений между этими системами.

  Патология гемостаза, при которой тромбоз является ведущим, пусковым фактором, представлена при ряде синдромов, среди которых так называемый тромбоэмболический синдром. О нем говорят в тех случаях, когда тромб или часть его отрывается, и превращается в тромбоэмбол и циркулирует в крови по большому  кругу кровообращения и, обтирируя просвет артерий, вызывает множественные инфаркты.

 Частым осложнением у пациентов с опухолевыми заболеваниями является венозная тромбоэмболия. Венозная тромбоэмболия - независимый негативный фактор прогноза у пациентов с опухолевыми заболеваниями, который повышает вероятность смерти у этих пациентов.  Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), которая включает глубокий тромбоз вен (ГТВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), является частым осложнением у пациентов с опухолевыми заболеваниями. По данным статистических исследований установлено, что до 20% новых случаев ВТЭ диагностируется у пациентов уже на момент диагностики опухоли. Кроме того, доказано, что ВТЭ является независимым негативным фактором прогноза у пациентов с раком, увеличивая вероятность смерти у этих пациентов. По данным статистических исследований установлено, что до 20% новых случаев ВТЭ диагностируется у пациентов уже на момент диагностики рака. Кроме того, доказано, что ВТЭ является независимым негативным фактором прогноза у пациентов с раком, увеличивая вероятность смерти у этих пациентов.

Применение препаратов с молекулярно-направленным (таргетным) механизмом действия считается одним из наиболее перспективных направлений современной лекарственной терапии злокачественных опухолей, что позволило значительно увеличить как выживаемость без прогрессирования, так и общую выживаемость пациентов. Однако к настоящему времени появилось много доказательств  увеличения тромбоэмболических осложнений при использовании таргетных препаратов. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований с включением 9387 пациентов с различными опухолями показал, что сунитиниб и сорафениб существенно повышают риск развития артериальных тромбоэмболических ос­лож­нений. 

По данным лабораторного изучения установлено, что в патогенезе венозного тромбоза у пациентов с онкологической патологией, наряду с триадой Вирхова (повреждение сосудистой стенки, венозный стаз, гиперкоагуляция) существуют и дополнительные механизмы развития венозного тромбоза.

На основании онкогенеза установлено, что опухолевые клетки, обладая прокоагулянтной активностью непосредственно, индуцируют образование тромбина.               Кроме того, опухолевые клетки последовательно через ряд цитокинов и клетки адгезии молекул оказывают влияние на сосудистый эндотелий и тромбоциты, способствуя тромбообразованию.

 

 

 

 

Клинические проявления ВТЭ

 

Клиническими признаками тромбоза глубоких вен являются внезапное начало заболевания, наличие асимметричного отека голеней, локальной болезненности при пальпации по ходу вен, боли в икроножных мышцах при тыльном сгибании стопы. Типичные симптомы ТЭЛА — артериальная гипотензия и синусовая тахикардия или тахисистолическая форма мерцательной аритмии.

Таким образом, ВТЭ является одним из тяжелых осложнений у пациентов с онкопатологией, что определяет течение заболевания, требует динамического наблюдения за показателями гемодинамики и своевременного назначения как фармакологических, так и механических средств профилактики тромбообразования. Предупреждение развития ВТЭ является одним из важных шагов для увеличения выживаемости пациентов с раком.

Следует также заметить, что нарушения в системе свертывания могут быть не только последствиями онкологических заболеваний, но и их предпосылками. Исследователи обнаружили, что некоторые варианты генов свертывания крови влияют на риск развития рака кишечника. Они обнаружили у носителей генетической мутации фактора свертывания V в шесть раз повышенный риск заболевания раком, чем у людей без этого отклонения.

В Германском онкологическом исследовательском центре ученые во главе с профессором д-ром Германом Бреннером исследовали шесть вариантов генов различных факторов свертывания крови в связи с риском рака кишечника. Oни проанализировали наличие этих шести вариантов у около 1800 больных раком и равного количества здоровых людей в контрольной группе.

 

Фактор V Лейдена

 

Наиболее очевидную связь ученые обнаружили для варианта, который значительно увеличивает риск тромбоза и известен под названием фактор V Лейдена (FVL). Участники исследования, которые являются носителями этого генетического варианта в обеих копиях своих хромосом, имели в шесть раз выше риск развития рака кишечника, чем участники, у которых два раза повторялся "стандартный вариант модели" фактора V. Если только одна из двух копий хромосомы показывает вариант FVL, риск рака кишечника не повышен.

Другую связь с частотой рака толстой кишки ученые обнаружили для особого генетического варианта фактора свертывания XIII. Люди с этой мутацией заболевали чуть реже тромбозом вен, чем носители стандартного варианта фактора XIII. В то же время, как теперь показали исследователи, они также имеют более низкий  - на 15 процентов  - риск рака кишечника. Для других четырех исследованных вариантов гена исследователи не обнаружили никакой связи с риском рака кишечника.

Пока что это только догадки, подкрепляемые экспериментами, и ученым еще предстоит проанализировать, какие именно факторы свертывания крови влияют на риск развития рака. Знание этой взаимосвязи является первой предпосылкой для определения того, предотвращают ли, и у каких пациентов, препараты, которые влияют на свертываемость крови, рак.

Подводя итог, хочу сказать, что свертывание крови и развитие рака взаимосвязаны, уже известно давно. Так, взаимодействие всех факторов свертывания крови создает активный тромбин, что в свою очередь активирует кровоостанавливающий фибрин. В то же время тромбин также способствует образованию новых кровеносных сосудов и может растворять внеклеточный матрикс, который скрепляет клетки. Этим тромбин мог бы содействовать вторжению раковых клеток в окружающие ткани. К сожалению, пока что ученым не удалось найти лекарство от рака, ведь нужно не только удалить опухоль, но и позаботиться о том, чтобы это не вызвало у пациентов осложнение.

 

Источники.

 

1)      Slavica Kvolik, Marko Jukic , Marko Matijevic, Ksenija Marjanovic, Ljubica Glavas-Obrovac An overview of coagulation disorders in cancer patients. 2009

 

2)      Saskia H.H.F Schoenmakers, Pieter H. Reitsma, C. Arnold Spek. Blood coagulation factors as inflammatory mediators. 2004

 

3)      Andrew D. Blann, Simon Dunmore. Arterial and Venous Thrombosis in cancer Patients. 2011

4)      Sigurdur Yngvi Kristinsson. Thrombosis in Multiple Myeloma. 2010

 

5)      Clotting Factor Gene Polymorphisms and Colorectal Cancer Risk Фактора свертываемости полиморфизма генов и колоректального риск рака. Carla Y. Карла Y. Vossen et al.; Journal of Clinical Oncology

 

6)      М.А. Пантелеев, Ф.И. Атауллаханов. Биохимия свертывания крови.

 

7)      М.А. Пантелеев, А.Н. Баландина, Н.П. Сошитова и др. Тромбоз, гемостаз и реология.2010

 

8)      А.И. Струков, В.В. Серов, Учебная литература для студентов медицинских вузов. Паталогическая анатомия.

 

А также http://www.fazly.ru;  http://biomolecula.ru; http://www.fesmu.ru; http://www.clinicaloncology.com.ua